
Южный фронт первого формирования образован 21 июня 1941 года на базе Одесского военного округа. Состав Фронт имел 15 стрелковых, 3 кавалерийские, 6 танковых, 3 моторизованные дивизии. Кроме того, в Южный фронт входило четыре укреплённых района (УР) (10, 12, 80 и 82-й). В его оперативном подчинении находились Дунайская военная флотилия, Одесская военно-морская база и пограничные отряды НКВД СССР. Действия фронта в первые недели войны: войска фронта действовали против румынских войск в полосе шириной 700 км от города Липканы на румынской границе до Одессы, проводя оборонительную операцию в Молдавии и контактируя на севере с войсками Юго-Западного фронта.
После поражения основных сил Юго-Западного фронта под Уманью и затем под Киевом в июле-сентябре 1941, командование Южного фронта организовало оборону в районе Запорожья. Войска фронта также задержали продвижение частей вермахта под командованием Манштейна у Мелитополя. Однако 5 октября 1-я танковая армия вермахта вышла к Азовскому морю у Бердянска, охватив обороняющиеся части фронта с севера и отрезав им отход на восток. В результате 18-я армия Южного фронта попала в окружение в районе пос. Черниговка и понесла тяжелые потери. Более 100 тысяч солдат и офицеров попало в плен. Командующий армией генерал-лейтенант А. К. Смирнов погиб. Было потеряно 212 танков и 672 артиллерийских орудия. Уцелевшие части фронта с боями отступили на восток вдоль побережья Азовского моря на Таганрог (пал 17 октября) и далее к Ростову-на-Дону (сдан 20 ноября). Однако уже 28 ноября 1941 в результате успешного контрнаступления войска фронта вновь освободили Ростов, нанеся вермахту первое поражение на Восточном фронте. В июле 1942, после крупного поражения советских войск под Харьковом, Ростов-на-Дону был сдан практически без боя, вследствие чего Южный фронт был расформирован, а его части переданы в состав Северо-Кавказского фронта. Командующие войсками Хотя командующим Одесским ВО с июля 1940 г был генерал Я. Т. Черевиченко, командующим фронтом вначале был назначен не он, а генерал армии И. В. Тюленев.
Генерала армии И. В. Тюленева, раненого в результате личного участия в атаке, 20 августа 1941 сменил генерал-лейтенант Д. И. Рябышев.
С 5 октября 1941 фронт возглавлял генерал-полковник Я. Т. Черевиченко.
С декабря 1941 по июль 1942 генерал-лейтенант Р. Я. Малиновский.